Atorvastatin 11

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Livertox introduction Atorvastatin est un taux de cholestérol couramment utilisé agent abaissant (statine) qui est associée à des élévations des transaminases sériques légers, asymptomatiques et auto-limitée au cours du traitement et rarement avec une lésion hépatique aiguë cliniquement apparente. Contexte Atorvastatin (un infarctus du myocarde de tor et d'AVC. Atorvastatin a été approuvé pour une utilisation aux États-Unis en 1996 et est devenu l'un des médicaments les plus couramment prescrits en Amérique, avec plus de 50 millions d'ordonnances remplies annuellement. La principale indication actuelle atorvastatine est le traitement de l'hypercholestérolémie chez les personnes à haut risque coronaire, cérébrovasculaire et périphérique maladie artère. Atorvastatin est disponible en comprimés de 10, 20, 40 et 80 mg génériquement et sous la dénomination commerciale Lipitor, et est également disponible en combinaison avec d'autres agents cardiovasculaires tels comme amlodipine (Caduet). La dose recommandée est de 10 à 80 mg une fois par jour basés sur les niveaux de tolérance et de lipides. les effets secondaires courants comprennent des crampes musculaires, douleurs articulaires, maux de tête, la dyspepsie et la faiblesse, des symptômes qui se produisent avec tous les statines actuellement disponibles. hépatotoxicité thérapie Atorvastatin est associée à des élévations de transaminases sériques légers, asymptomatiques et habituellement transitoires. Dans les analyses résumé des études à grande échelle avec la surveillance prospective, une élévation des ALAT supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sont survenues chez 0,7% des atorvastatine traités contre 0,3% des sujets du groupe placebo. Ces élévations étaient plus fréquentes avec des doses plus élevées de l'atorvastatine, étant de 2,3% avec 80 mg par jour. La plupart des élévations étaient auto-limitée et ne nécessitent pas une modification de dose. Atorvastatin est également associée à une lésion hépatique franche, cliniquement apparente mais cela est rare, survenant dans 1: 3000 à 1: 5000 patients traités. La présentation clinique de l'hépatotoxicité atorvastatine varie considérablement d'une simple hépatite cholestatique, à des formes mixtes, des blessures franchement hépatocellulaire. Le temps de latence au début de la lésion est également très variable allant de 1 mois à plusieurs années. Cependant, la plupart des cas surviennent dans les 6 mois à compter atorvastatine ou plusieurs mois après une augmentation de la dose. La présentation la plus courante est une hépatite cholestatique qui tend à être légère à modérée et auto-limitation dans le cours (cas 1 et 2). Atorvastatin hépatotoxicité peut également présenter un motif nettement hépatocellulaire de blessure avec des élévations marquées des taux de transaminases sériques et minimes ou pas d'augmentation de la phosphatase alcaline. Rash, la fièvre et l'éosinophilie sont rares, mais au moins un tiers des cas hépatocellulaires ont des caractéristiques d'auto-immunité, marquées par des niveaux d'immunoglobuline élevés, ANA positivité et les résultats de la biopsie du foie de l'hépatite auto-immune (cas 3 et 4). Ces cas auto-immunes disparaissent généralement une fois atorvastatine est arrêté, même si elles peuvent nécessiter un traitement corticoïde pour la résolution. Il est frappant, cependant, certains cas d'hépatite auto-immune apparente causée par l'atorvastatine ne résolvent pas avec l'arrêt du médicament, mais sont auto-entretenue et nécessitent un traitement immunosuppresseur à long terme. On ignore si ces cas de persistance des soins de hepaittis auto-immune provoquée par le traitement par statine ou sont déclenchées par statine chez un hôte sensible. Une autre possibilité est que l'association est fortuite et représente une apparition de novo de l'hépatite auto-immune chez quelqu'un qui arrive à prendre une statine. Mécanisme de blessure La cause de la lésion hépatique de l'atorvastatine est inconnue. L'atorvastatine est largement métabolisé dans le foie par le CYP 3A4 et excrété dans la bile. Les douces, les élévations d'ALT auto-limitée sont probablement dues à un intermédiaire toxique du métabolisme des médicaments et l'inversion de ces élévations dues à l'adaptation. La idiosyncrasique blessure, du foie cliniquement apparente associée à l'atorvastatine possède de nombreuses fonctionnalités d'auto-immunité et peut être à médiation immunitaire. D'autres cas peuvent être dus à l'échec de l'adaptation. Parce que l'atorvastatine est métabolisé par le CYP 3A4, il est sensible à de nombreux médicaments de drogue et même les interactions médicamenteuses alimentaires et médicaments-herbes. inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, ritonavir (et d'autres inhibiteurs de protéase du VIH], l'itraconazole, le vérapamil et le jus de pamplemousse (haute consommation) peuvent augmenter les niveaux d'atorvastatine et la dose doit être maintenue à 20 mg par jour ou moins. cyclosporine, fibrates et la niacine peut augmenter le risque de mycopathy de l'atorvastatine. d'autre part, la rifampicine et d'autres inducteurs du CYP 3A4 peut diminuer les niveaux d'atorvastatine et de l'efficacité. lésion hépatique induite par les médicaments de l'atorvastatine a parfois eu lieu après l'utilisation à long terme de la statine, mais peu de temps après des ajouts ou des suppressions ou des modifications d'autres médicaments prises. Résultat et gestion Les légères élévations d'ALT associés à la thérapie de l'atorvastatine sont généralement auto-limitée et ne nécessitent pas de modification de la dose; atorvastatine doit être arrêté si le taux d'ALAT dépassent 10 fois la normale, ou persistent en étant au-dessus de 5 fois plus élevée ou sont associés à des symptômes de lésions hépatiques. Cependant, la surveillance prospective des enzymes sériques sur le début du traitement de l'atorvastatine est plus recommandé. lésion hépatique cliniquement apparente attribué à l'atorvastatine est généralement auto-limitée et la récupération est complète dans 1 à 4 mois. Plusieurs cas d'une hépatite auto-immune chronique ont été rapportés après traitement par atorvastatine nécessitant un traitement immunosuppresseur à long terme, malgré l'arrêt de l'atorvastatine, ce qui suggère que le médicament a déclenché une prédisposition sous-jacente à l'hépatite auto-immune. Dans d'autres cas, la maladie du foie finalement résolu par l'arrêt de l'atorvastatine. En outre, de rares cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été attribués à l'atorvastatine, mais dans ces cas, le rôle de l'atorvastatine dans l'apparition de la lésion hépatique n'a pas toujours claire. Compte tenu de l'utilisation à grande échelle de l'atorvastatine, des lésions hépatiques cliniquement apparente et sévère est extrêmement rare. Réapparition du préjudice avec réadministration a été rapporté et doit être évitée. Mise en thérapie pour une autre statine après un traumatisme atorvastatine induit est apparemment sans danger, mais quelques cas ont été signalés, et il doit être fait avec une surveillance attentive de la récurrence. En cas de blessure de l'hépatite de type auto-immune, les corticoïdes ont été utilisés, mais avec une efficacité incertaine. Si les corticostéroïdes sont utilisés, la dose et la durée du traitement doivent être réduites au minimum, et minutieux suivi après arrêt est essentiel. Drug Classe: Agents hypolipémiants D'autres drogues dans la sous-classe, Statins. [Ezetimibe, utilisé en combinaison]. Fluvastatine. Lovastatine. Pitavastatine. Pravastatine. Rosuvastatin. Simvastatin Commentaire La récurrence rapide des anomalies des tests hépatiques dans les jours de réexposition est une preuve convaincante que l'épisode initial était dû à l'atorvastatine (plutôt que le poids d'un agent de perte à base de plantes) et que les anomalies étaient pas des élévations des transaminases simples qui sont communs sur la thérapie par les statines, mais plutôt un manifestation de lésions hépatiques idiosyncrasiques légère avec un motif cholestatique distinctif. Cas 2. Hépatite cholestatique due à l'atorvastatine. [Modifié à partir de: de Castro ML, JA Hermo, Baz A, de Luaces C, Perez R, J. Clofent [aiguë de l'hépatite cholestatique après la réintroduction de l'atorvastatine] (en espagnol). Gastroenterol Hepatol 2006; 29: 21-4. PubMed Citation] Un homme de 72 ans avec une hyperlipidémie a été traitée avec de l'atorvastatine (20 mg par jour) qui a pris de façon intermittente pendant 4 à 5 mois. Ayant arrêté la thérapie pendant 3 mois, il rebooter à une dose de 40 mg par jour, et une semaine plus tard développé une urine foncée et la jaunisse. Il ne présentait aucun symptôme constitutionnel de la fatigue, des nausées ou des douleurs abdominales et n'a pas eu la fièvre ou une éruption cutanée. Les essais en laboratoire ont révélé des augmentations des ALAT, phosphatase alcaline et de bilirubine (tableau). Il n'a pas d'antécédents de maladie du foie ou de l'exposition à l'hépatite virale et ne boivent pas d'alcool. Il a pris la prednisone et de l'acide folique pour l'anémie croit être en raison de la myélofibrose. Tests pour l'hépatite A, B et C étaient négatifs comme l'étaient AMA et SMA. ANA est positif à 1:80, mais était connu pour être élevé pendant plusieurs années avant le traitement avec l'atorvastatine. L'échographie de l'abdomen et MRCP ont montré aucun signe de maladie biliaire. Une biopsie hépatique a montré cholestase intrahépatique et inflammatoire mixte infiltrats compatible avec une lésion hépatique induite par les médicaments. atorvastatine arrêt a été suivi par un lent retour de tests de laboratoire à la normale. Sa hyperlipidémie est ensuite géré par ézétimibe. Points clés Atorvastatin (40 mg par jour) Commentaire Le développement rapide d'une hépatite cholestatique après la réintroduction de l'atorvastatine suggère une forme de lésion hépatique idiosyncrasique induite par les médicaments immuno-allergique. Alors que les élévations des enzymes sériques qualifiés comme étant, l'évolution clinique était cholestatique. Cas 3. Auto-limitée blessures de l'hépatite auto-immune comme survenant au cours de la thérapie de l'atorvastatine et l'ézétimibe. [Modifié à partir de: van Heyningen C. Drug induite par l'hépatite auto-immune aiguë pendant la thérapie de combinaison avec l'atorvastatine et l'ézétimibe. Ann Clin Biochem 2005; 42: 402-4. PubMed Citation] Une femme de 50 ans nausées développé, des douleurs abdominales et la jaunisse avec des caractéristiques de l'hépatite auto-immune au cours de la thérapie de combinaison avec l'atorvastatine (80 mg par jour pendant 16 mois) et de l'ézétimibe (10 mg par jour pendant 3 mois). Il n'y avait pas d'antécédents de maladie du foie, et des tests de laboratoire avait été normale peu de temps avant l'ézétimibe a commencé. Elle avait de multiples autres problèmes médicaux, y compris les maladies coronariennes, l'arthrose, l'hypothyroïdie, et le reflux gastro-oesophagien. Elle buvait peu d'alcool et avait aucune exposition à l'hépatite. Sur présentation, elle avait sensibilité épigastrique mais aucune éruption cutanée ou de la fièvre. Les tests de laboratoire ont montré soulevé bilirubine et enzymes sériques (tableau). L'ézétimibe et l'atorvastatine ont été arrêtés. Tests pour l'hépatite A, B et C ont été négatifs et l'imagerie par ultrasons ont montré aucun signe d'obstruction des voies biliaires. Une biopsie hépatique a montré l'hépatite avec les éosinophiles et les cellules plasmatiques. Elle a testé positif pour les anticorps antinucléaires et des anticorps à l'ADN double brin (anti-ADNdb). Au cours des prochaines semaines, ses symptômes ont disparu et les tests de laboratoire améliorées. Six semaines après le début, ses tests hépatiques étaient normaux et les niveaux d'autoanticorps étaient tombés. Elle a commencé à rosuvastatine pour elle l'hypercholestérolémie et l'a bien fait sans réapparition des symptômes ou des anomalies des tests hépatiques. Points clés Atorvastatine (80 mg par jour) et l'ézétimibe (10 mg par jour) Commentaire Un exemple bien documenté d'origine médicamenteuse hépatite auto-immune avec résolution lorsque le médicament a été arrêté. Particulièrement convaincante était la diminution des titres d'autoanticorps avec le retrait du médicament. Ezetimibe est peut-être le candidat le plus susceptible d'avoir causé la blessure du foie, mais les cas de blessures de l'hépatite auto-immune comme d'atorvastatine ont été rapportés avec la latence d'apparition de plus d'un an. Cas 4. autoimmune hépatite exigeant à long terme immunosuppression survenant au cours de la thérapie de l'atorvastatine. [Modifié à partir de: N Pelli, Setti M, Ceppa P, Toncini C, Indiveri F. autoimmune l'hépatite révélée par l'atorvastatine. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 921-4. PubMed Citation] Une vieille femme développé la fatigue et la jaunisse 65 années 3 mois après le début de l'atorvastatine (20 mg par jour) pendant longtemps hypercholesterolemia debout. Elle avait des antécédents d'hypertension traitée avec la doxazosine et l'hypercholestérolémie traités par pravastatine pendant 6 mois, suivie par la fluvastatine pendant 3 ans avant d'être passés à l'atorvastatine. Elle n'a pas d'antécédents de maladie du foie ou de l'exposition à l'hépatite virale et ne boivent pas d'alcool. À l'examen, elle était jaunisse et avait hépatomégalie, mais pas de fièvre, une éruption cutanée ou des signes de maladie chronique du foie. Les tests de laboratoire ont montré un modèle hépatocellulaire d'élévation des enzymes sériques et hyperbilirubinémie légère (tableau). Les tests pour l'hépatite virale ont été négatifs, mais elle avait hyperglobulinémie avec IgG 6,6 g / dL (normal 1: 1280). Une biopsie hépatique a montré une hépatite chronique et l'effondrement lobulaire et une fibrose légère. Elle a commencé à prednisone avec l'amélioration des tests sanguins, mais trois mois plus tard, elle avait encore une élévation des ALAT et des titres d'autoanticorps avaient pas diminué. Une biopsie répétée du foie a montré une cirrhose précoce. Points clés Atorvastatine (20 mg par jour) * Les valeurs estimées à partir de la figure 3. La bilirubine convertis de pmol en mg / dL. Commentaire La jaunisse et les caractéristiques de l'hépatite auto-immune ont surgi après 3 mois de traitement par atorvastatine chez un patient qui avait été traité avec d'autres statines pendant plus de 3 ans. Les tests hépatiques améliorées peu à l'arrêt de l'atorvastatine et un mois plus tard prednisone a été commencé, après quoi les enzymes sériques ont diminué de deux fois normal. Cependant, autoanticorps sériques restaient présents dans les titres immuables, et une biopsie répétée du foie ont montré la progression de la fibrose et la cirrhose avec nodularity incomplète. Dans ce cas, l'atorvastatine a semblé déclencher une hépatite auto-immune auto-entretenue. Une autre explication est que l'atorvastatine était un spectateur innocent et le développement de l'hépatite auto-immune était fortuite et sans rapport avec le traitement par statine chronique. RAPPORTS DE CAS SOUMIS AU LIVERTOX Atorvastatin Les cas cliniques de lésion hépatique induite par des médicaments qui ont été soumis à LiverTox ( «Soumettre un rapport de cas") sont disponibles pour examen. La plupart de ces cas de référence sont de Foie Réseau des blessures de drogue induite, mais d'autres sont des utilisateurs de LiverTox qui ont soumis des données à partir d'un cas clinique réelle. Tous les cas ont été examinés et approuvés des identificateurs personnels et un bref commentaire ajouté par les rédacteurs LiverTox. Cliquez sur le lien suivant pour afficher les notifications présentées qui ont été faites publiquement disponibles. Cas soumis sur Atorvastatin RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT Atorvastatin REPRÉSENTANT NOMS COMMERCIAUX Atorvastatin Lipitor Références mis à jour le 16 Juin 2014 Zimmerman HJ. Les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypercholestérolémie et de l'hyperlipidémie. Dans, Zimmerman HJ. Hépatotoxicité: les effets indésirables des médicaments et d'autres produits chimiques sur le foie. 2e éd. Philadelphia: Lippincott, 1999, pages 660-2.. 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New York: McGraw-Hill, 2011, pp 877-908.. (Manuel de la pharmacologie et de la thérapeutique: "les statines sont les agents les plus efficaces et les mieux tolérés pour le traitement de la dyslipidémie." Les statines agissent par inhibition de la vitesse étape de la synthèse hépatique du cholestérol limitant). Dart A, Jerums G, G Nicholson, d'Emden M, Hamilton-Craig I, Tallis G, Meilleur J, et al. Une étude multicentrique, en double aveugle, d'une année étude comparant la sécurité et l'efficacité de l'atorvastatine par rapport simvastatine chez les patients atteints d'hypercholestérolémie. Am J Cardiol 1997; 80: 39-44. PubMed Citation (Dans une étude comparant l'atorvastatine [10 à 20 mg] pour simvastatine [10 à 20 mg] pour 1 an chez 177 patients atteints d'hypercholestérolémie, il y avait pendant le traitement avec soit statine). Noir DM, Bekker-Arkema RG, Nawrocki JW. Un aperçu du profil clinique de sécurité de l'atorvastatine (Lipitor), un nouvel inhibiteur de la HMG-CoA réductase. 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PubMed Citation (Parmi 275 patients atteints d'hyperlipidémie familiale, 3% avaient une élévation des ALAT et 2 avaient soulevé la phosphatase alcaline et de légères augmentations de la bilirubine au cours du traitement de l'atorvastatine, la résolution après le passage à la fluvastatine). Sreenarasinhaiah J, Shiels P, l'échec Lisker-Melman M. multiviscérale induite par l'atorvastatine. Am J Med 2002; 113: 348-9. PubMed Citation (65 ans femme a développé un ictère sur l'atorvastatine, la résolution lors de l'arrêt, mais récurrente sous forme sévère avec redémarrage [bilirubine 25 mg / dL, ALT 290 U / L], progressant vers le foie et l'insuffisance rénale, l'infarctus du myocarde, la pancréatite et la mort ). Lewin JJ 3, Nappi JM, Taylor MH. Rhabdomyolyse avec l'atorvastatine concurrente et diltiazem. Ann Pharmacother 2002; 36: 1546-9. PubMed Citation (ancien homme de 60 ans sur l'atorvastatine développé rhabdomyolyse à long terme 3 semaines après le début du diltiazem [bilirubine 0,7 mg / dL, ALT 1610 U / L, Alk P 287 U / L, CPK 1898 U / L et myoglobinémie], résoudre rapidement avec arrêter les médicaments). Gagn deux patients sur la thérapie de combinaison ont eu une élévation des ALAT> 3 fois la LSN, mais les deux résolus sans traitement d'arrêt). Ridruejo E, Mando OG. hépatite cholestatique aiguë après réinitialisant traitement avec l'atorvastatine. J Hepatol 2002; 37: 165-6. PubMed Citation (homme de 69 ans a développé un ictère 7 mois après le début de l'atorvastatine [bilirubine 2,6 mg / dL, ALT 72 U / L, Alk P 3767 U / L, éosinophilie, ANA négatif], la résolution dans les 4 mois suivant l'arrêt, il était auparavant traités avec la simvastatine et la pravastatine sans problèmes). Kiortsis DN, Nikas S, Hatzidimou K, Tsianos E, Elisaf MS. 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