Alendronate 66

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Œsophagite associés à l'utilisation de l'alendronate article Activité L'alendronate monosodique, un aminobisphosphonate, est un inhibiteur sélectif de ostéoclastes la résorption osseuse médiée. Dans une étude récemment rapporté de l'alendronate (Fosamax, Merck) pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, le médicament augmente progressivement la masse osseuse; réduit l'incidence des fractures vertébrales, déformation, et la perte de stature sur une période de trois ans; et a été bien toléré. 1 Aux États-Unis et ailleurs, l'alendronate est disponible sur ordonnance pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (10 mg par jour) et la maladie osseuse de Paget (40 mg par jour pendant six mois). 2 Dans une étude antérieure de dose allant, une dose de 40 mg d'alendronate par jour a été associée à une légère augmentation des événements gastro-intestinaux supérieurs, y compris l'oesophagite ou la gastrite, chez les femmes atteintes d'ostéoporose postménopausique 3; aucun patient hospitalisation nécessaire. Un rapport de cas a décrit l'oesophagite et des érosions oesophagiennes en association avec l'utilisation de l'alendronate. 4 œsophagite érosive a été rapportée avec l'utilisation d'un plus vieux, aminobisphosphonate moins puissant, pamidronate. 5 Pour réduire le risque d'irritation œsophagienne, l'original (Septembre 1995) la dose des instructions pour l'alendronate aux États-Unis a précisé que ce devrait être pris la première chose le matin avec un verre plein (180 à 240 ml [6 à 8 oz]) de l'eau claire et au moins 30 minutes avant le premier aliment ou la boisson de la journée et que le patient doit éviter de se coucher pendant au moins 30 minutes après l'ingestion du comprimé. 6 Nous rapportons trois patients dont l'œsophagite sévère développé peu de temps après le début du traitement par l'alendronate. Nous examinons aussi les événements oesophagiennes indésirables rapportés chez Merck chez les patients ayant des prescriptions pour l'alendronate. Les rapports de cas 1 patient, Le patient 1 était une femme de 73 ans sans antécédents de maladie gastro-intestinale qui avait une douleur thoracique et une dysphagie 12 heures après avoir commencé à prendre l'alendronate à une dose de 10 mg par jour. Elle a cessé de prendre le médicament après la troisième dose, lorsque sa douleur à la poitrine était si grave qu'elle a été admis dans une unité de soins intensifs. Le patient avait pris alendronate avec un verre plein d'eau à 4:30 est resté debout pendant 30 minutes, et est retourné dormir pendant au moins 1 heure avant de se réveiller pour prendre le petit déjeuner. L'endoscopie a montré sévère œsophagite ulcéreuse. La tomodensitométrie a montré des parois épaissies de l'œsophage et fundus gastrique. Malgré un traitement avec l'oméprazole et de la morphine par voie intraveineuse, ses symptômes ont persisté. Le patient a été transféré à la clinique Mayo en Février 1996. En outre l'endoscopie a confirmé l'oesophagite ulcéreuse grave affectant toute la longueur de l'œsophage, ce qui était plus sévère dans la moitié distale (Figure 1A Figure 1 Endoscopic Image de l'œsophage (Groupe A) et du contraste - Amélioration CT scan de la poitrine (Panel B) chez le patient 1.), avec gastrite doux et duodénite. Les biopsies ont montré une ulcération et une nécrose; plusieurs cultures fongiques et virales étaient négatives. études tomodensitométriques répétées ont confirmé les conclusions initiales (figure 1B). Le patient a été traité avec la nutrition parentérale totale, H intraveineuse 2 bloquants, et la morphine. Après la récupération, les études de baryum de l'œsophage et de l'estomac ont montré une petite hernie hiatale et reflux recumbent. Elle a été évacuée en prenant suspension oméprazole et sucralfate. Un mois plus tard, presque tous les symptômes avaient résolu. En Juin 1996, l'endoscopie répétée a montré une gastrite oesophage et superficiel normal. Lorsque la dernière fois le 17 Juin 1996, elle était libre de symptômes. patient 2 Patient 2 était un 84-year-old femme qui avait des symptômes de dysphagie et odynophagie environ quatre jours après le début du traitement avec l'alendronate (10 mg par jour). Elle a continué à prendre le médicament et 10 jours plus tard, a été hospitalisé pour odynophagie et la déshydratation. Le patient avait pris alendronate avec un demi-verre d'eau (90 à 120 ml [3 à 4 oz]), souvent alors que dans une position couchée. Ses autres médicaments comprenaient la thyroxine; la vitamine C, D, E et suppléments; carbonate de calcium; une préparation d'oestrogène et de progestérone; énalapril; amitriptyline; glyburide pour le diabète sucré de type II; et ranitidine à cause de la gastrite précédente causées par des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens. Autre que l'alendronate, pas de nouveaux médicaments ont été prises au cours de l'année précédente. Endoscopie a montré sévère, une ulcération circonférentielle des distal de 10 cm de l'oesophage, de l'oesophage avec une apparence normale proximale. Après décharge, le patient a reçu l'oméprazole (20 mg deux fois par jour) pendant quatre semaines, suivi par lansoprazole (30 mg par jour). L'alendronate a été poursuivie. Les symptômes ont persisté. Six semaines plus tard, les images tomographiques calculées de la poitrine, ainsi que des études échographiques endoscopiques, ont montré un épaississement marqué des parois de l'œsophage et une petite hernie hiatale. Frottis pour les champignons étaient négatifs. biopsies oesophagiennes ont montré des changements marqués inflammatoires aigus et chroniques, avec un seul objectif suggérant des changements néoplasiques. Le patient a été référé à la clinique Mayo en Février 1996, date à laquelle elle avait perdu 10 kg (22 lb), tout en continuant à prendre l'alendronate et de ses autres médicaments. endoscopie répétée avec l'échographie a confirmé l'oesophagite distale avec ulcération prononcée et circonférentielle épaississement de la paroi, sans signes d'invasion néoplasique. L'alendronate a été interrompu, et le patient a été traité avec lansoprazole et le cisapride. endoscopie répétée en Mars 1996 a montré des ulcérations circonférentielles persistants dans l'oesophage distal. L'œsophage était dilaté. En Juillet 1996, le patient était exempt de symptômes de l'oesophagite ou un rétrécissement. 3 patients Le patient 3 était une femme de 74 ans qui a présenté à l'Université de Floride du Sud en Février 1996 avec une histoire de deux mois de odynophagie progressive et dysphagie, une perte de poids de 0,9 à 1,4 kg (2 à 3 lb) et un épisode de hématémèse. Quatre ans et demi plus tôt, esophagogastroduodenoscopy pour la dyspepsie avait montré trois ulcères gastriques bénins et un oesophage normal. endoscopie répétée après deux mois de traitement avec ranitidine a confirmé que l'ulcère avait guéri; ranitidine a été poursuivie. Deux mois avant la présentation, elle a commencé à prendre l'alendronate (10 mg par jour), l'ingestion de comprimés avec un demi-verre d'eau. Le patient avait odynophagie et de dysphagie progressive, qui altérée nettement sa consommation par voie orale, et hématémèse. Un examen de baryum hirondelle a montré oesophagite, un nouveau rétrécissement de l'oesophage distal (3 à 4 cm de longueur), et une petite hernie hiatale (Figure 2 Figure 2 Barium-Contrast Film de l'œsophage chez le patient 3.). L'endoscopie a montré sévère, ulcération circonférentielle des distales 12 cm de l'oesophage, avec une lumière très rétrécies, et un estomac normal et le duodénum. L'alendronate a été interrompu et le patient a été traité symptomatiquement avec sucralfate lisier et lansoprazole. Elle a subi deux dilatations oesophagiennes, l'un en Mars 1996 et un en Avril 1996. En Juillet 1996, elle était libre de symptômes. Méthodes Nous avons examiné les bases de données informatisées de surveillance post-commerTadalafilation pour les rapports d'événements indésirables oesophagiens associés à l'utilisation de l'alendronate dans laquelle il y avait des termes évocateurs d'une irritation oesophagienne. L'analyse a inclus tous les rapports reçus par Merck jusqu'à 5 Mars 1996. Les termes suivants ont été considérés comme évocateurs d'une irritation de l'œsophage: régurgitation acide, dyspepsie, dysphagie, oesophagite érosive, esophagalgia, oesophagite, hématémèse, hémorragie de l'œsophage, odynophagie, oesophagite de reflux, de l'œsophage perforation, sténose de l'œsophage et l'ulcère de l'oesophage. Aux fins de cette analyse, un effet indésirable cliniquement grave implique que le patient a été hospitalisé. Un effet indésirable cliniquement sévère a été définie comme une lésion oesophagienne confirmée par endoscopie ou l'apparition soudaine d'une douleur thoracique grave, dysphagie ou odynophagie nécessitant un traitement médical. Les fournisseurs de soins de santé qui avaient signalé des effets indésirables classés comme cliniquement graves ou graves ont été contactés par mail ou par téléphone pour plus d'informations. Un questionnaire standard a été utilisé pour recueillir des données sur les caractéristiques démographiques des patients, les médicaments concomitants et d'autres conditions, et endoscopique et des études radiographiques gastro-intestinales, ainsi que la dose d'alendronate et la durée de son utilisation, le temps de l'apparition des symptômes, et la réponse à un traitement médical. Tous les cas d'effets indésirables, si oui ou non les journalistes pensaient qu'ils ont été causés par le médicament, sont inclus dans notre analyse, de même que les premiers cas rencontrés au cours du suivi d'autres rapports. Les estimations du nombre de patients prenant de l'alendronate sont basés sur les données Merck sur les nouvelles ordonnances exécutées et des visites au cours de laquelle les médecins ont écrit des prescriptions pour l'alendronate aux États-Unis, ainsi que sur les données relatives aux ventes locales ailleurs. Résultats En date du 5 Mars 1996, environ 470.000 patients dans le monde ont reçu des prescriptions pour l'alendronate pour le traitement de l'ostéoporose (330.000 aux Etats-Unis avaient reçu des prescriptions depuis Octobre 1995, pour une exposition totale de 710.000 personnes-mois), et 5000 patients avaient reçu des prescriptions pour le traitement de la maladie de Paget. Merck avait reçu un total de 1213 rapports d'effets indésirables (1121 aux Etats-Unis), dont 199 étaient liés à l'œsophage. Trente-quatre patients ont eu des effets indésirables oesophagiens classés comme graves (32 [16 pour cent] ont été hospitalisés, et 2 ont été temporairement désactivé), et un autre 17 ont eu des effets oesophagiennes classés comme graves. Ainsi, 51 patients (26 pour cent) ont eu des effets indésirables classés comme graves ou sévères. Quatre des 51 patients ont été vus à la clinique Mayo ou à l'Université de Floride du Sud, et 46 des 51 rapports provenaient des États-Unis. Quarante-six des patients étaient des femmes, et deux étaient des hommes; le sexe des trois autres patients n'a pas été rapportée. Information sur l'âge était disponible pour 36 des patients, qui étaient âgés de 23 à 85 ans (moyenne, 65); tous, mais 2 étaient de 48 ans ou plus. Les termes les plus courants dans les rapports sur les 51 patients étaient ulcère oesophagien, oesophagite et oesophagite érosive (Tableau 1 Tableau 1 Les patients présentant des effets indésirables oesophagiens associés à l'utilisation de l'alendronate, selon les données post-marketing.). perforation oesophagienne n'a pas été rapportée. endoscopie diagnostique a été réalisée chez 36 patients. Une information appropriée était disponible pour 20 lésions, décrit comme panesophageal chez cinq patients, midesophageal ou milieu-distale dans huit et distales dans sept. Chez un patient, une oesophagite sévère a été limitée à une section de 8 cm de l'midesophagus, et l'estomac était normal. dysphagie sévère avait développé chez ce patient après cinq jours de traitement avec l'alendronate (10 mg par jour). Le patient avait pris chaque comprimé avec moins de 180 ml d'eau, parfois alors que dans une position couchée. Informations sur le calendrier des symptômes était disponible pour 43 patients. Quarante-deux patients présentaient des symptômes dans les deux mois après le début du traitement avec l'alendronate, 39 dans un mois, et 19 dans une semaine. Vingt et un des 43 patients ont eu des effets indésirables graves, et 12 des 21 ont continué à prendre l'alendronate pour une moyenne de 13 jours (médiane, 9) après l'apparition des symptômes. Neuf des 34 patients avec des informations adéquates avaient des antécédents de maladie gastro-intestinale supérieure précédente (ulcères 6, une hernie hiatale en 1, la maladie de Crohn avec la participation de l'œsophage en 1, et brûlure rétrosternale en 1), et 1 patient a déjà diagnostiqués achalasie. Sur les 30 patients pour lesquels l'information de dose pertinente était disponible, 16 avaient pris alendronate avec moins de 180 ml d'eau, y compris 2 qui avait pris le médicament sans eau. Deux patients ont décrit un sens de la tablette de être coincé, suivie par l'apparition des symptômes d'irritation locale. Dans 18 des 33 rapports avec des informations adéquates sur la posture du patient, il a été déclaré que le patient était pas resté debout pendant 30 minutes ou plus après la prise du comprimé. Ces 18 patients inclus 5 qui avait pris alendronate au coucher ou pendant la nuit. Ainsi, 17 des 28 patients (61 pour cent) pour lesquels l'information était disponible à la fois sur la consommation d'eau et de la posture avaient pris alendronate mal, selon les instructions de dose Septembre 1995. Les 11 autres patients semblent avoir pris alendronate correctement. Un de ces patients avaient une maladie de l'ulcère gastro-duodénal, l'un avait un lupus érythémateux systémique et a été traitée avec du sulfate d'hydroxychloroquine et salsalate, on avait fait l'objet d'une gastrectomie partielle et une avaient des antécédents de l'oesophagite associée à la maladie de Crohn. Un patient avait pris alendronate en début de matinée et était retourné à dormir 30 minutes plus tard, sans manger (Patient 1). L'un des patients qui ont été hospitalisés avaient une douleur thoracique grave huit jours après le début du traitement par l'alendronate, qu'elle avait prise dans une position couchée, sans eau, et à deux reprises dans le milieu de la nuit. L'alendronate a été abandonnée, et elle a récupéré après le traitement avec l'oméprazole. Le traitement avec l'alendronate a été reprise, avec le patient de prendre chaque comprimé avec 180 à 240 ml d'eau tout droit. Elle est restée sans symptômes pendant six mois, selon les informations obtenues de son médecin. Discussion constatations endoscopiques chez les patients atteints d'œsophagite associée à l'alendronate étaient généralement compatibles avec une cause chimique; Certains patients ont également eu des lésions des muqueuses ou érosive hémorragique à l'inflammation exsudative, accompagnée d'un épaississement de la paroi de l'oesophage. Le saignement est rare, et de l'estomac ou du duodénum implication inhabituelle. Dans la plupart des cas graves de complications oesophagiennes identifiés par la surveillance post-commerTadalafilation, la reprise a eu lieu lorsque l'alendronate a été arrêté, avec des traitements supplémentaires, y compris un agent acide supprimant ou sucralfate ou les deux, l'analgésie (locale et systémique), et de la nutrition parentérale lorsque cela est nécessaire. suppression de l'acide induite par les médicaments ne sont pas un substitut à l'arrêt de l'alendronate. Suivi des patients pour le développement possible des sténoses oesophagiennes est important. La formulation actuelle de l'alendronate, le sel monosodique de l'acide alendronique, a été développé pour améliorer le taux du médicament de dissolution et la solubilité (8 à 40 mg par millilitre d'eau, en fonction du pH) et d'optimiser son absorption, qui est essentiellement limitée à de l'intestin grêle supérieur. La biodisponibilité orale d'un comprimé alendronate 10 mg, pris à l'eau claire après une nuit de jeûne et 2 heures avant l'ingestion du premier repas de la journée, est de 0,8 pour cent chez les femmes; lorsque le médicament est pris 30 ou 60 minutes avant le petit déjeuner, sa biodisponibilité par voie orale est réduite à environ 0,5 pour cent. 7 biodisponibilité Le médicament est réduite à environ 0,3 pour cent lorsque l'alendronate est pris avec du café ou du jus d'orange au lieu de l'eau claire et est négligeable lorsqu'il est pris jusqu'à deux heures après un petit déjeuner standardisé. 7 La formulation actuelle réduit la propension à l'oesophagite observée avec la formulation antérieure de l'acide alendronique encapsulé. 2,8-10 En outre, pour faciliter le passage de l'œsophage et de diminuer l'adhérence de la muqueuse, l'alendronate a été formulé sous forme d'une petite tablette non enrobée. 11-13 Cette tablette a également été utilisé dans les essais de trois ans de l'alendronate chez les femmes atteintes d'ostéoporose postménopausique. 1 Un réexamen des effets indésirables oesophagiens dans ces essais n'a révélé aucune preuve d'une incidence plus élevée d'effets indésirables graves ou graves chez les patients prenant de l'alendronate que chez ceux qui prenaient un placebo, tel que rapporté dans ce numéro du Journal. 14 Les effets indésirables survenus en divers points au cours de la période d'étude de trois ans. La plupart des patients se sont rétablis sans avoir à arrêter de prendre alendronate, et quelques-uns ont été hospitalisés. En revanche, la plupart des événements rapportés après la commerTadalafilation a eu lieu peu de temps après le début du traitement; environ 25 pour cent des patients ont eu des effets sérieux ou graves, et 16 pour cent a nécessité une hospitalisation. Compte tenu des taux de déclaration post-commerTadalafilation variables pour effets indésirables, 15 la probabilité d'une reconnaissance accrue de ces effets peu après le début d'un nouveau médicament (en particulier les effets décrits dans l'étiquetage du produit), et le biais probablement en faveur de la déclaration des effets cliniquement plus sévères , nous ne pouvions pas estimer le temps moyen depuis le début du traitement à l'apparition de l'oesophagite ou de calculer l'incidence réelle des effets indésirables oesophagiens graves et sévères. La différence apparente dans la sévérité des effets oesophagiennes indésirables entre les essais cliniques et les données de surveillance sur l'utilisation précoce de l'alendronate prescrit peut refléter en partie la nature des études contrôlées, dans lequel les participants de l'étude ont régulièrement programmés des visites de suivi, avec un renforcement fréquent de la dose instructions. participants à l'étude peuvent également différer des autres patients en termes de conditions concomitantes et l'utilisation de médicaments. Un rapport de l'oesophagite érosive en association avec l'utilisation de doses impliquées pamidronate prises dans la soirée ou au coucher. L'endoscopie a montré des lésions dans la partie médiane ou distale de l'oesophage, avec une épargne relative de l'estomac et du duodénum. Les mécanismes physiopathologiques postulés étaient une irritation oesophagienne directe, et éventuellement le reflux du contenu gastrique contenant un médicament. 5 Le défaut de la tablette alendronate de passer à travers l'œsophage peut entraîner une exposition muqueuse locale prolongée à la drogue. Cette possibilité est cohérent avec l'observation que les lésions ont été circonscrits, avec proximale normale de la muqueuse et distale à la zone concernée, dans certains de nos patients, ainsi que des observations similaires dans un autre rapport. 4 Sur la base des rapports post-marketing avec des informations adéquates, la majorité des patients semblent avoir pris alendronate avec moins de 180 ml d'eau ou pas, n'a pas réussi à rester debout après, ou les deux. Ces facteurs sont connus pour augmenter le risque de rétention œsophagienne de comprimés avalés. 12,13 tétracyclines, quinidine, le sulfate ferreux et le chlorure de potassium produit œsophagite lorsqu'il est ingéré de cette manière. 16 patients ont signalé fréquemment prenant alendronate en position couchée ou couchée peu après, une position connue pour exacerber le reflux gastro-oesophagien. Une lésion de l'œsophage situé dans l'oesophage distal, tel que rapporté dans plusieurs patients, est compatible avec un processus de reflux médiée. Sur la base des analyses présentées ici, les instructions de dose pour l'alendronate ont été révisées dans le monde entier pour indiquer qu'il doit être prise lorsque le patient est découlant de la journée, comme suit 17: Afin de faciliter la livraison à l'estomac et ainsi réduire le risque pour les patients d'irritation de l'œsophage devrait être instruit à avaler [alendronate] avec un verre plein d'eau (6-8 oz) et de ne pas se coucher pendant au moins 30 minutes et jusqu'à ce que après leur première la nourriture du jour. Les patients ne doivent pas mâcher ou sucer le comprimé. Les patients doivent être informés précisément de ne pas prendre [alendronate] au coucher ou avant le lever. Les patients doivent être informés que le non-respect de ces instructions peut augmenter le risque de problèmes oesophagiens. Les patients doivent être informés que si elles développent des symptômes de la maladie de l'œsophage (tels que la difficulté ou la douleur lors de la déglutition, une douleur rétrosternale ou brûlures d'estomac nouvelle ou aggravation), ils devraient arrêter de prendre [alendronate] et consulter leur médecin. Auparavant, l'utilisation prudente de l'alendronate a été recommandée chez les patients ayant des problèmes actifs du tractus gastrointestinal. 6 Maintenant, l'alendronate est contre-indiqué chez les patients présentant "des anomalies de l'oesophage qui retardent l'oesophage de vidange telles que sténose et achalasie» ou «incapacité à se tenir debout ou assis en position verticale pendant au moins 30 minutes." 17 En résumé, l'alendronate peut provoquer une oesophagite chimique, y compris des ulcérations graves chez certains patients. Les facteurs qui peuvent contribuer au développement de l'oesophagite sévère comprennent la prise de l'alendronate avec moins de 180 ml d'eau, en prenant alendronate en position couchée, couchée après l'ingestion du comprimé, en continuant à prendre l'alendronate après l'apparition des symptômes évocateurs d'une oesophagite, et ayant préexistantes troubles oesophagiens qui prolongeront l'exposition des muqueuses à la drogue. Soutenu par la Mayo Clinic et de la Fondation et par Merck and Company. Nous sommes redevables à Alan J. Cameron, M. D. Douglas B. McGill, M. D. Vandana Nehra, M. D. et A. John Yates, M. D. pour leurs références de patients, des suggestions utiles, et l'examen critique du manuscrit. Source d'information De la division de gastro-entérologie (P. C.G. K. K.W.) et le Département de médecine (D. F.L.), Mayo Clinic et Foundation, Rochester, Minn .; Merck Research Laboratories, Rahway, N. J. (L. J.H. A. D. W. S. D. F. S. P.-T.); et les divisions de la médecine interne générale (M. J.S.) et de gastroentérologie (H. P.), University of South Florida, Tampa. demandes de réimpression Adresse à M. de Groen à la Division de gastro-entérologie, de la Mayo Clinic et de la Fondation, 200 First St. S. W. Rochester, MN 55905. Les références Liberman UA. SR Weiss. Broll J. et al. Effet de l'alendronate par voie orale sur la densité minérale osseuse et l'incidence des fractures dans l'ostéoporose post-ménopausique. N Engl J Med 1995; 333: 1437-1443 Gratuit Texte intégral | Web of Science | Medline Siris E. Weinstein RS. Altman R. et al. Etude comparative de l'alendronate comparativement étidronate pour le traitement de la maladie de Paget de l'os. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 961-967 CrossRef | Web of Science | Medline Chesnut CH III. McClung MR. Ensrud KE. et al. traitement alendronate de la femme ostéoporotique postménopausique: effet de doses multiples sur la masse osseuse et le remodelage osseux. 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